エディターの場合:

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) B.1.1.529 (オミクロン) バリアントの 5 つのサブライン – BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、および BA.5 – が認識され、 BA.5 は現在、世界で流通している優勢な亜種です。¹ ただし、インドとネパールでは、BA.2 のサブバリアント (BA.2.75 と呼ばれる) の蔓延が急速に増加しており、現在ネパールで優勢になっています。² さらに、BA.2.75 は、米国、シンガポール、カナダ、英国、日本、オーストラリアなど、少なくとも 25 か国で検出されています。 そのため、複数の大陸に広がっています。^2-4 世界保健機関は、BA.2.75 を「監視下にある懸念のある亜種」に指定しました。

さらに、BA.2.75 は BA.2 とは抗原的に異なる場合があります。 SARS-CoV-2 スパイク (S) タンパク質受容体結合ドメインは、中和抗体を誘導することができ、モノクローナル抗体療法の主要な標的です。 BA.2 は、参照株の Wuhan/Hu-1/2019 と比較して、受容体結合ドメインに 16 個のアミノ酸置換があります。 BA.2 と BA.2.75 は、これらの 16 の置換のうち 14 を共有します。 しかし、BA.2.75 では、受容体結合ドメインに 4 つのアミノ酸の変化 (すなわち、G339H、G446S、N460K、および 493 位の野生型アミノ酸) があり、BA.2 のものとは異なり、モノクローナル抗体が緊急事態を回避したことを示唆しています。食品医薬品局 (FDA) による使用は、BA.2.75 に対しては、SARS-CoV-2 の他の株や変異体に対してよりも効果が低い可能性があります。

BA.2.75 に対する認可された治療用モノクローナル抗体の有効性を評価するために、我々は BA.2.75 hCoV-19/Japan/TY41-716/2022 (TY41-716) バリアントに対する中和能力を調べました。インドから日本へ。 TY41-716 の全ゲノム配列決定により、9 つのアミノ酸の変化 (K147E、W152R、F157L、I210V、G257S、D339H、G446S、N460K、および Q493) があることが明らかになりました。 [reversion]）BA.2分離株（hCoV-19 / Japan / UT-NCD1288-2N / 2022）と比較したそのプロテインS（補足付録の図S1A、NEJM.orgでこの手紙の全文とともに入手可能）。 中和を定量化するために、VeroE6/TMPRSS2 細胞を使用してライブ ウイルス中和アッセイを行い、50% 濃度減少中和アッセイ (FRNT₅₀) モノクローナル抗体力価。 この研究で使用されたすべてのモノクローナル抗体は、公開されている配列に従って、変更なしで合成されました（補足付録の方法セクションを参照）。

表1。 表1。 インビトロでのオミクロン亜変種に対するモノクローナル抗体および抗ウイルス薬の有効性

REGN10987 (imdevimab として販売) は、BA.2.75 に対する中和活性を失いました (表1 および図。 S1B)、REGN10933 (カシリビマブとして販売) は分離株に対する中和活性を保持していました。 REGN10987 と REGN10933 (カシリビマブ–イムデビマブ) の組み合わせは、BA.2.75 を阻害しました。 ただし、この組み合わせによる BA.2.75 に対する中和活性は、祖先株 (SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo) に対する中和活性よりも 812.5 倍低かった。 COV2-2196 (tixagevimab として販売) および COV2-2130 (cilgavimab として販売) は、BA.2.75 を中和しました。 COV2-2196 と COV2-2130 (tixagevimab–cilgavimab) の組み合わせは、低い FRNT で BA.2.75 を阻害しました₅₀ 値 (1 ミリリットルあたり 34.19 ng) ですが、中和活性は祖先株に対するそれよりも 5.3 倍低かったです。 ソトロビマブ (S309) の前駆体は、BA.2.75 を弱く中和しました。 しかし、その活性は祖先株に対する活性よりも870.0倍低かった。 テストしたモノクローナル抗体のうち、LY-CoV1404 (ベブテロビマブとして販売) のみが BA.2.75 (FRNT) を効果的に中和しました。₅₀ 値、1 ミリリットルあたり 6.21 ng); ただし、BA.2.75 のこの値は FRNT の値よりも高かった₅₀ 4.4 倍の祖先系統の値。

SARS-CoV-2 RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ阻害剤であるレムデシビルは、2019 年にコロナウイルス病の治療薬として FDA によって承認されました。 SARS-CoV-2) および nirmatrelvir (SARS-CoV-2 の 3-キモトリプシン様プロテアーゼとも呼ばれる主要なプロテアーゼの阻害剤) – FDA 緊急使用が承認されています。 これらの抗ウイルス薬が BA.2.75 に対する有効性を保持しているかどうかを、in vitro で 50% 阻害濃度 (IC₅₀) このバリアントに対する各化合物の値。 IC₅₀ 値は、VeroE6/TMPRSS2 細胞で焦点減少アッセイを使用して決定されました。

参照株 Wuhan/Hu-1/2019 のアミノ酸配列とは対照的に、分離株 BA.2.75 は RNA 依存性 RNA ポリメラーゼの P314L および G662S 置換をコードし、P3395H 変異を持ち、いずれかの P をコードする混合ウイルス集団を含んでいたまたはメインプロテアーゼの3515位のL（図S1C）。 BA.2.75 (TY41-716) の 3 つの化合物に対する感受性は、祖先株の感受性と同様でした: IC₅₀ この値は、レムデシビル、モルヌピラビル、およびニルマトレルビルで、それぞれ 1.6、1.5、および 1.0 倍高かった (表1 および図 S1D)。

したがって、我々のデータは、remdesivir、molnupiravir、および nirmatrelvir が BA.2.75 に対して有効である可能性があり、bebtelovimab および tixagevimab-cilgavimab が BA.2.75 に対して中和活性を有することを示唆しています。 ただし、このバリアントは、臨床現場ではカシリビマブ–イムデビマブおよびソトロビマブに対する感度が低い可能性があります。 BA.2.75 が次の世界的に優勢な亜種になるかどうかを判断するにはまだ時期尚早です。 BA.2.75バリアントに感染した患者の治療に対するこれらのモノクローナル抗体と抗ウイルス薬の有効性に関する臨床データが必要であり、このバリアントがより臨床的に重篤な疾患を引き起こすか、より免疫回避的であるかに関するデータも必要です。 それまでの間、治療の選択肢を検討する際、臨床医は、オミクロンバリアントに感染した患者の治療におけるこれらのモノクローナル抗体の有効性の潜在的な違いを考慮する必要があります。

高下 恵美 Ph.D.
国立感染症研究所、東京、日本

山吉 誠也, DMV, Ph.D.
東京大学、東京、日本

福士 秀悦
鈴木忠樹, MD, Ph.D.
前田健、DVM、Ph.D.
国立感染症研究所、東京、日本

酒井田川 裕子 Ph.D.
DMV 伊藤睦美
浦木 竜太
東京大学、東京、日本

ピーター・ハーフマン博士
ウィスコンシン大学マディソン校、ウィスコンシン州マディソン

渡辺 真司、DVM、Ph.D.
武田 誠, MD, Ph.D.
長谷川 秀樹, MD, Ph.D.
国立感染症研究所、東京、日本

今井 正樹, DVM, Ph.D.
川岡義浩、DMV、Ph.D.
東京大学、東京、日本
[email protected]

この手紙は、2022 年 9 月 7 日に NEJM.org で公開されました。